Tails Up relata la historia de una chica llamada Anna Smith, quien se muda por trabajo a Burbank, un suburbio de Los Ángeles, Estados Unidos. Ann, como es conocida, vive con sus dos mascotas un perro blanco llamado Macho y un gato negro llamado Paco. Cuando Ann no está, las dos mascotas viven emocionantes aventuras, desde ser detectives policiales hasta arqueólogos. Al mismo tiempo se desarrolla la historia de Ann, su trabajo, sus amistades y algunas extrañas situaciones con la que debe lidiar.